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有一天，生命垂危的病人被紧急送到医院，医生们却发现手头无药可用——所有常用的抗生素都不起作用。这不是幻想，是已经真实发生过的惨痛案例。

一直以来，细菌与人类共同演化。在人类与致病菌之间，有一场由来已久的、不断升级的“军备竞赛”。人类用抗生素来对抗致病菌，战胜疾病；细菌则逐渐针对越来越多的抗生素发展出耐药性。随着细菌越来越快地对各种抗生素表现出耐药性，我们正面临一场难以想象的公共卫生危机。

这是一部关于抗生素和耐药菌之间漫长斗争的简明医学史，对耐药菌的崛起进行了追根溯源的深入观察。它揭示了微生物为何以及如何成为超级细菌，解释了人类与病原体之间的斗争是如何走到今天这一步的，以及我们必须做些什么来应对这场日益严重的全球健康危机。

前言III

第 1 章我们的敌人是谁？001

第 2 章5000 万人的死亡007

第 3 章深层秘密017

第 4 章与世隔绝的朋友025

第 5 章在种子库附近033

第 6 章来自新德里的耐药基因037

第 7 章战争与和平043

第 8 章噬菌体的大起大落055

第 9 章磺胺和战争061

第 10 章霉菌汁069

第 11 章带着眼泪的药片079

第 12 章一场新的大流行病083

第 13 章争议与监管091

第 14 章抗生素的蜜月099

第 15 章让细菌交配111

第 16 章遗传学与抗生素117

第 17 章海军感染之谜127

第 18 章从动物到人类133

第 19 章挪威三文鱼的胜利139

第 20 章偏远居民点的耐药菌147

第 21 章含杂质的药物153

第 22 章战争顽疾163

第 23 章使用权与用药过量171

第 24 章排泄物中的线索177

第 25 章广泛耐药性伤寒183

第 26 章太多还是太少？187

第 27 章无须签证的威胁193

第 28 章干涸的生产线199

第 29 章新瓶卖旧酒203

第 30 章这个想法 300 岁了213

第 31 章一勺糖的奇迹219

第 32 章倒拨演化时钟223

第 33 章安全还是医疗服务？229

第 34 章同一个世界，同一种健康233

第 35 章银行家、医生和外交官237

结语243

致谢245

参考文献249

穆罕默德·H. 扎曼（Muhammad H. Zaman），波士顿大学霍华德·休斯医学研究所生物医学工程和国际卫生教授。他的研究成果发表在《自然》《科学》《柳叶刀》等学术期刊上，他的文章和专栏出现在《纽约时报》《赫芬顿邮报》《国家报》（西班牙）《日本时报》等世界各地的主要报纸上。

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团队估计这个巨坑有150英尺（约4米）深。事实上，这个坑要上他们想象的更大、更深。从1986年5月26日戴夫・艾罗尔德和他的团队发现这个坑的一天算起，探险者们已经绘制了超过136英里（约219千米）长的洞穴通道，让列楚基耶洞穴成为世界上最大的洞穴体系。它至今仍然是世界上最深的石灰岩溶洞，也被证明是细菌宝库。

巴尔顿就是在这里展开了自己的研究，并且在会议上激发了赖特的兴趣。巴尔顿和赖特结合自己的两大兴趣爱好一一微生物和洞穴探险，合作了整整三年，共同完成了一个雄心勃勃的、有时甚至危及生命的目，目的是回答下列问题：在从来没有发现任何人类活动的洞穴深处，是否存在着对抗生素具有耐药性的细菌？这要求巴尔顿走入列楚基耶洞穴的深处，采集生物膜样本，这些样本就是通常附在岩石表面的多细胞菌群落。在研究的过程中，她将进入被称作“深层秘密”的洞穴区域

深层秘密”距离地球表面1300英尺（约396米）左右。要抵达此处，需要穿越波谲云诡却又美得令人窒息的地带。巴尔顿身穿洞穴探险的装备，背包里携带着精简到极致的补给品，小心翼翼地从几乎无法进入的洞穴中收集到93种不同的菌株。她将它们带回了地面。巴尔顿和她的同事使用最新工具和现有技术，仔细将它们对照着最常见的抗生素进行筛选，目的是检验这些从未见过任何市场销售的抗生素或者任何人类活动的细菌，是否对药房中能买到和医院中使用的抗生素具有耐药性。正如赖特和巴尔顿发现的，来自列楚基耶洞穴的细菌保守着自己的深层秘密。中的

尽管巴尔顿收集的细菌来自地球远离人类活动的那部分区域，但这些细菌对一些最强效的抗生素具有耐药性，包括用来治疗MRSA的达托霉素。针对那些质疑赖特最初研究发现的声音，他和巴尔顿现在有了具有说服力的证据：来自与人类文明隔绝了近400万年地区的细菌具有抗生素耐药性。

这项研究还展示了更加独特的发现：细菌携带的耐药性基因以及它们抵御抗...

巴尔顿和赖特挖掘得更加深入。他们想要百分之百地确定自己的研究成果。他们选择将一种与人类活动隔绝的洞穴细菌和地球表面的其亲缘细菌进行比较，后者接触过各种人类和动物。

他们的研究团队选择了洞穴中一种编号为LC231的类芽孢杆菌属菌，拿它与来自同一家族的地面细菌，编号为ATCC4398的关芽杆属细菌 Paenibacillus lautus做了对比。让他们意外的是，LC231对大部分临床有效的抗生素都有耐药性。在他们测试的40种抗生素中，细菌对其中的26种有耐药性。”但是，他们还有更多的发现。当团队调查药性机制的时候，他们发现LC231表现出的机制中有几种让人很熟悉，在他细菌中均有记录，但是至少有三种新的耐药性机制是此前从未有过报告的。

在改造细菌遗传学领域的道路上，莱德伯格没有停下脚步。他和自己的研究生及同事们一起，在20世纪50年代早期做出了一系列其他发现，甚至揭示了细菌交换遗传信息的其他方式。这次，细菌并不是通过直接接触，而是通过噬菌体病毒实现信息交换。这种遗传信息的传递方式被命名为转导。

与此同时，1952年莱德伯格还发明了“质粒”一词，来定义容易从个细胞移动到另一个细胞内的DNA。这些DNA既不是拟核的一部分也不在染色体上。这是垂直移动（亲代遗传给子代）和水平移动（从种细胞到另一种细胞）的结果。

质粒从根本上颠覆了耐药性现象，并将其复杂化。然而，对于异常多产的莱徳伯格来说，这只不过是他众多发现中的一个而已。质粒和药性之间的联系是20世纪50年代末太平洋另一边的研究人员发现的。

在接下来的几年内，渡边和深泽展开了一系列实验，想弄明白到底发生了什么。这真的是通过细胞与细胞接合发生的基因转移吗，和10年前菜德伯格看到的一样吗？答案相当明确。罪魁祸首就是质粒，这种自我复制的DNA分子能够从一种细菌传到另一种细菌。他们将质粒命名为R因子（R是“耐药性”的英文 resistance E的首字母）。

研究结果仅以日文发表，几乎传遍了日本，却没有立刻传到西方学术界。为了补救这一缺漏，在20世纪60年代，渡边撰写了一系列文章，首次向西方学术界介绍了R因子如何导致多重耐药性的产生。下

他们的发现震惊了全球的学术界。耐药性不再只是通过遗传或者随机突变获得。为了获得耐药性，某种特定细菌甚至不用与抗生素接触。细菌只需要和其他已经对一种或者多种抗生素具有耐药性的细菌接触下，就能获得耐药性。达尔文式演化论不再是让细菌变得有耐药性的唯途径了。事情远比这些更复杂。病原体和有效药物的战斗中出现了条新阵线。要解决耐药性问题，不能只是简单地制造新药，而是需要更加深入地了解生物学的另一个分支领域：遗传学。

在改造细菌遗传学领域的道路上，莱德伯格没有停下脚步。他和自己的研究生及同事们一起，在20世纪50年代早期做出了一系列其他发现，甚至揭示了细菌交换遗传信息的其他方式。这次，细菌并不是通过直接接触，而是通过噬菌体病毒实现信息交换。这种遗传信息的传递方式被命名为转导。

与此同时，1952年莱德伯格还发明了“质粒”一词，来定义容易从个细胞移动到另一个细胞内的DNA。这些DNA既不是拟核的一部分也不在染色体上。这是垂直移动（亲代遗传给子代）和水平移动（从种细胞到另一种细胞）的结果。

质粒从根本上颠覆了耐药性现象，并将其复杂化。然而，对于异常多产的莱徳伯格来说，这只不过是他众多发现中的一个而已。质粒和药性之间的联系是20世纪50年代末太平洋另一边的研究人员发现的。

在数百万年的时间内，细菌系统不断演化，以抵御试图破坏其细胞壁的抗生素。细菌通过遗传突变实现演化，其中一些突变是随机的，另一些则通过其他外来细菌获得。这些突变由亲代细菌传给它们的后代

赋予后代细菌抵御抗生素进攻的能力。

由突变提供的第一道防线强大得令人敬畏。任何对细菌构成威胁的抗生素都需要穿透这两层障碍一一细胞壁和细胞膜。让我们以对万古霉素有耐药性的细菌为例，万古素是抗生素的“最后一道防线这种抗生素被用来治疗致命感染，比如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），这是医院中最严重、最可怕的耐药性感染之一。万古霉素耐药菌可以造出在结构上与这种药物能够识别的结构完全不同的细胞壁。结果会如何？万古霉素撞上这面无法识别的新墙壁，反弹回去，从而无法完成它的工作。

细菌的细胞能够收缩边界，降低细胞壁的渗透性。如此一来，就可以阻止特定抗生素进入神经中心，或者严格限制其进入的数量。如果只有一小部分抗生素成功进，抗生素杀死细菌或者阻止细菌复制的可能性就会小得多。

有效突破首道防线的抗生素，会面对第二道防线。细菌拥有最复杂的扫荡和驱逐威胁机制之ー。该机制要用到被科学家称作“主动外排的结构。这类外排泵的工作原理类似反向的真空吸尘器。这些微小的泵位手胞膜上，它们把抗生素泵出细胞。在某些情况下，细菌DNA的特异突变能够产生许多这类扫荡抗生素的外排泵。反，

但是，外排系并不是细菌的最后一道防线。如果抗生素逃过了外排泵，细菌还有类似大型切割刀一样的酶，可以将抗生素分子割断，让它变得对细菌不再具有危害性。抗生素只有在自身完整的情况下能发效果。最有名的“切割刀”是β-内酰胺酶。这种酶会攻击并切割内酰胺类抗生素，而这类抗生素是最大、最泛使用的抗生素家族之

青霉素及其衍生化合物都属于这一家族，如果它们被切割成碎片，就失去了疗效。

细菌防御机制还有另外一个策略：让抗生素携带额外货物，从而让它失效...

书籍介绍

有一天，生命垂危的病人被紧急送到医院，医生们却发现手头无药可用——所有常用的抗生素都不起作用。这不是幻想，是已经真实发生过的惨痛案例。

一直以来，细菌与人类共同演化。在人类与致病菌之间，有一场由来已久的、不断升级的“军备竞赛”。人类用抗生素来对抗致病菌，战胜疾病；细菌则逐渐针对越来越多的抗生素发展出耐药性。随着细菌越来越快地对各种抗生素表现出耐药性，我们正面临一场难以想象的公共卫生危机。

这是一部关于抗生素和耐药菌之间漫长斗争的简明医学史，对耐药菌的崛起进行了追根溯源的深入观察。它揭示了微生物为何以及如何成为超级细菌，解释了人类与病原体之间的斗争是如何走到今天这一步的，以及我们必须做些什么来应对这场日益严重的全球健康危机。